7月1日，港股创新药企云顶新耀（01952.HK）宣布，其拥有全球权益的新一代共价可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂EVER001（XNW1011），在治疗原发性膜性肾病（pMN）的1b/2a期临床试验中获得积极的最新阶段性数据。
最新数据显示，EVER001在延长的随访期中持续展现出优异的疗效和安全性。基于此，专家建议公司直接与美国食品药品监督管理局沟通，启动三期临床研究，并同步与国家药监局展开相关沟通。EVER001研发进程有望加速。
疗效与安全性兼具
据介绍，此次在中国开展的EVER001治疗原发性膜性肾病的1b/2a期临床试验为开放标签研究，旨在评估EVER001在蛋白尿特征肾小球疾病中国患者中的安全性、疗效、药代动力学和药效学。研究共有31名经肾脏活检证实的抗PLA2R自身抗体阳性的原发性膜性肾病患者分别入组低剂量组和高剂量组，接受EVER001共36周的治疗。
本次公布的临床试验数据截至2025年3月21日，覆盖了更多患者的更长期随访结果。其中低剂量组11位患者随访至52周，高剂量组分别有16位和12位患者完成了24周和36周治疗，并有7位患者随访至52周。
数据显示，在免疫学指标方面，相对于基线，两个队列中抗PLA2R自身抗体水平早期即出现明显下降。12周时，低剂量组和高剂量组的LS几何平均值分别下降62.2%和87.3%；24周时，两组降幅均增至93%以上，其中76.9%的低剂量组患者和88.2%的高剂量组患者达到免疫学完全缓解。
临床缓解指标同样表现优秀。24小时蛋白尿LS几何平均值在24周时，低剂量组和高剂量组分别下降57.0%和67.6%；36周时降幅分别增至76.7%和80.6%，并维持到第52周。24周时，38.5%的低剂量组患者和70.6%的高剂量组患者达到临床缓解。而在36周时，这一比例升至69.2%和91.7%。治疗期间，两个剂量组的患者平均血清白蛋白水平均达到了正常范围，肾功能保持稳定。
总体而言，EVER001安全性和耐受性良好，与此前观察结果一致。绝大部分报告的不良事件均为1级或2级，未观察到在其他共价非可逆BTK抑制剂上常见的有临床意义的不良事件，如出血、心律失常、严重感染、严重肝功能损伤等。这些数据进一步显示，EVER001在原发性膜性肾病的患者中有效且耐受性良好，支持EVER001具有治疗以蛋白尿为特征的自身免疫性肾小球疾病的潜力。
专家肯定药物价值
在6月30日云顶新耀举办的EVER001最新临床数据解读会上，斯坦福大学医学教授、斯坦福肾小球疾病中心创始人兼主任、美国肾脏病学会肾小球疾病委员会成员Richard Lafayette教授对EVER001的临床价值给予高度肯定。
Richard Lafayette教授指出，目前临床常用的超适应症治疗药物存在明显局限。比如激素和环磷酰胺可能增加长期癌症风险及短期严重感染风险；钙调磷酸酶抑制剂虽应答率较高，但需要长期维持，撤药后不到一年复发风险高，且可能引发糖尿病、高血压等代谢并发症及肾损伤；抗CD20治疗虽然在最佳试验中对60%的患者有效，但会导致6—9个月内B细胞清除效果无法逆转，患者长期面临免疫受损及感染风险，需密切监测。
“我们需要的不仅是二线药物，用于治疗目前无应答或复发患者，我们也需要一线易用的口服药物，患者有任何担心时可以停药。”Richard Lafayette教授说。
“EVER001作为新一代BTK抑制剂在分子设计上的靶向性和耐受性更优，且有口服便利性优势。”Richard Lafayette教授指出，“到目前为止，EVER001还没有出现更严重的不良事件或感染的趋势。高剂量组针对特异性抗体的抑制性更好，也能快速治疗PLA2R抗体介导的膜性肾病，几乎达到完全应答。这让人觉得这款药物相较于目前治疗方案，非常令人激动。”
潜在患者群体超过1000万
原发性膜性肾病为成人肾病综合征常见的病理类型，在我国的患病率呈逐年升高的趋势，是发病率仅次于IgA肾病的原发性肾小球肾炎。目前全球没有获批此适应症的药物，现有的治疗药物（如环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂、CD20单抗）均为超适应症使用。超过1/3的原发性膜性肾病患者最终将进展为终末期肾病，全球急需研发能提高治疗缓解率、降低高复发率、减少慢性肾毒性风险的治疗药物。
云顶新耀首席执行官罗永庆表示，“EVER001的1b/2a期研究最新数据结果，依然展现出令人鼓舞的免疫学缓解和临床缓解，以及良好的安全性和耐受性。作为新一代BTK抑制剂，EVER001具有共价可逆的优势、较好的选择性、较强的靶点结合能力，以及较少的脱靶毒性等，对包括原发性膜性肾病在内的多种自身免疫性肾病治疗有巨大潜力。”
Richard Lafayette教授补充道：“在免疫性肾病领域，存在大量未满足的临床需求。现有疗法在安全性和疗效方面都存在不足。对于几乎所有的自身免疫性肾病，我们目前用利妥昔单抗、环磷酰胺甚至霉酚酸酯治疗，未来BTK抑制剂有可能取代它们。这意味着美国可能有数十万患者，全球可能有数百万患者将受益。”
除原发性膜性肾病之外，EVER001在其他自身免疫性肾病方面也具有潜力，包括IgA肾病、微小病变性肾病、局灶节段性肾小球硬化和狼疮性肾炎等，潜在患者群体超过1000万，预示着EVER001有望成为重磅肾科药物。
研发进程有望超预期
作为一款潜在的同类最佳产品，EVER001的后续全球开发进展引起了业界的广泛关注。
云顶新耀首席医学官曾庆雯指出，“基于目前积极的临床数据，专家建议直接与美国食品药品监督管理局沟通，启动三期临床研究，并同步与国家药监局展开相关沟通。”
Richard Lafayette教授也认为，以两年完全缓解率和安全性为核心的三期研究设计合理，EVER001的潜力值得推进验证。这一建议无疑为EVER001的快速推进提供了明确方向，也让人们对该药物的早日问世充满期待。
此外，巨大未满足的临床需求有望催化EVER001出海授权，鉴于EVER001优异的临床数据，券商普遍预计其出海潜力巨大。曾庆雯补充道：“我们正与多方进行沟通，如果EVER001的概念能够得到验证，并且能够转入关键性研究，相信会有很多公司，特别是肾脏疾病和免疫疾病领域的公司加入进来。”
在业内看来，EVER001的最新临床数据为其作为潜在“同类最佳”BTK抑制剂治疗自身免疫性肾病提供了有力支持。专家的认可和“直接推进三期临床”的建议，预示着该药物有望加速满足全球数百万自身免疫性肾病患者的迫切需求。
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